Die ene cel waardoor het hart zichzelf kan repareren... die bestaat niet

Plotseling doet moleculair geneticus Hans Clevers de grootste niet-ontdekking van zijn leven. Met zijn team bestudeert hij al jaren honderdduizenden blauwgekleurde cellen in een muizenhart, op zoek naar de verborgen cel waarop veel artsen hun hoop hebben gevestigd. Die cel heeft het namelijk in zich om het menselijk hart te repareren.

Op de dag dat Clevers,  hoogleraar aan de Universiteit Utrecht en onderzoeksleider van het Hubrecht Instituut, zijn niet-ontdekking doet, realiseert hij zich: die zeldzame cellen, die bestaan helemaal niet. Als Clevers gelijk heeft, betekent dat nogal wat. Veel wetenschappers zijn er heilig van overtuigd dat de celletjes wel bestaan. Honderden artikelen hebben ze erover neergepend en ook dit jaar staan internationale congressen op de agenda die over het onderwerp gaan. Er zijn zelfs tests met ­patiënten die de cellen in hun hart geïnjecteerd krijgen.

Het idee ís ook mooi. Als je een been breekt, groeien je botten weer aan elkaar. Scheur je een spier, dan herstelt je lichaam dat. Het hart is ook een spier, bij een hartinfarct sterft een stukje af. Waarom zou het hart zichzelf niet kunnen repareren, net als een gewone spier?

Dat zou kunnen met behulp van stamcellen, de oercellen in je lichaam die nieuw weefsel aanmaken om oud of beschadigd weefsel te vervangen. Stamcellen hebben de bijzondere eigenschap dat ze zich kunnen ­delen in verschillende soorten ­cellen.

‘De allereerste stamcel is de bevruchte eicel waaruit je bent ontstaan’, legt Renée van Amerongen uit, moleculair celbioloog aan de Universiteit van Amsterdam. ‘Die eerste stamcel kan van alles worden, van hersencel tot bloedcel. Naarmate de bevruchte eicel zich vermenigvuldigt en een volwassen mens wordt, specialiseren de cellen zich. Een darmcel kan dan nooit meer een hartspiercel worden.’

‘De afgelopen twintig jaar zijn we erachter gekomen dat in volwassen organen ook cellen zitten die nog niet helemaal gespecialiseerd zijn. Dat zijn als het ware volwassen stamcellen, die nog een beetje keuze hebben wat voor cellen ze willen worden’, vervolgt ze. ‘Ze weten hoe ze zichzelf op gang moeten krijgen. Dus als je een darmstamcel in een kweekschaaltje legt, groeit hij uit tot een nieuw stuk darm.’

Wetenschappers van over de hele wereld reageerden dan ook verrukt toen de flamboyante Italiaanse cardioloog Piero Anversa begin 2000 toonde dat er stam­cellen in het hart zitten. Een hartstamcel weet hoe hij moet uitgroeien tot een nieuw stuk hart. In theorie kun je beschadigde harten repareren door slecht werkende hartcellen te vervangen door nieuwe hartcellen. Het was de droom van veel cardiologen die uitkwam. De meeste doden vallen door hart- en vaatziekten. Wie daar wat aan kan doen, zorgt voor een grote doorbraak.

‘De gedachte was niet alleen hoopvol, ze was ook logisch’, zegt Hans Clevers terwijl hij zo’n vijfduizend kilometer verderop in Boston aan het ontbijt zit – hij reist veel voor zijn werk. ‘Als een vis de helft van zijn hart verliest, groeit het gewoon weer aan. Bij salamanders is dat net zo. Dus we dachten: dit zelfherstellend vermogen zijn mensen ooit kwijtgeraakt, maar misschien zien we nog restanten terug.’

Dit wordt moeilijk, was het eerste dat Clevers dacht toen hij tussen alle cellen in het muizenhart geen enkele nieuwe hartspiercel of stamcel ontwaarde. Want hoe bewijs je dat iets niet bestaat, een on-ontdekking? ‘Negatieve resultaten worden bijna nooit gepubliceerd. Het argument is altijd: je hebt niet goed genoeg gekeken. Of je hebt het onderzoek niet lang genoeg gedaan.’

Áls er stamcellen in het hart ­zitten, dan moeten ze zich na een beschadiging van het hart delen om nieuwe hartspiercellen aan te maken. Dat is de simpelste definitie van een stamcel, redeneerde Clevers. Daarom volgde hij met zijn team alle cellen in het hart die zich deelden. Dat kan met een techniek waarbij cellen genetisch blauw gekleurd worden. Als de cel zich deelt, worden alle dochtercellen ook blauw. De onderzoekers hielden zo honderdduizenden cellen in de gaten, een klus die ruim drie jaar duurde.

‘Op verschillende tijdstippen hebben we duizenden delende cellen en blauwe cellen uit het hart gehaald en per stuk bekeken: wat voor cel ben je? We vonden keurig de cellen terug die eerdere onderzoekers voor stamcellen hielden. Het waren vooral delende immuuncellen, die naar de beschadiging in het hart gaan om de wond schoon te houden. Maar geen spiercellen. We hebben dus geen enkel bewijs gevonden dat hartstamcellen bestaan.’ De resultaten zijn recentelijk gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS.

‘Dit is een ontzettend belangrijke studie’, ­reageert hoogleraar moleculaire cardiovasculaire biologie Leon de Windt van de Universiteit Maastricht. ‘Eindelijk is het mysterie op­gelost dat al twintig jaar gaande is: de vraag of er wel of geen stamcellen in het hart zitten.’

‘Honderd procent zekerheid is moeilijk in de wetenschap’, zegt Christine Mummery, hoogleraar ontwikkelbiologie aan de Universiteit ­Leiden. ‘Maar ik vind het onderzoek degelijk uitgevoerd en overtuigend tonen dat er geen stamcellen in het hart bestaan’, zegt ze. ‘Dit is lange tijd controversieel geweest. Er is een fikse ruzie tussen onderzoeksgroepen die het tegenovergestelde beweerden. In plaats van mee te ruziën heeft Clevers een nieuwe manier gevonden om te bewijzen dat hartstamcellen niet bestaan.’

Daar is Pieter Doevendans, directeur van het Nederlands Hart Instituut en afdelingshoofd cardiologie bij het UMC Utrecht, het niet mee eens. ‘We hoopten dat als het hart beschadigd raakt, het zichzelf zou repareren doordat stamcellen geactiveerd worden. Deze zorgvuldige studie laat zien dat dit niet of heel beperkt gebeurt. Maar dat wil niet zeggen dat er geen hartstamcellen bestaan, alleen dat ze zeer schaars en weinig actief zijn. In ieder geval veel te weinig om zelf het hart te repareren.’

Voor Doevendans is het geen reden om met zijn onderzoek te stoppen: hij doet mee aan een internationale studie met patiënten die uitgaat van het idee dat stamcellen kunnen ­bijdragen aan het herstel van het hart. Hart­patiënten krijgen verschillende typen stamcellen in het hart geïnjecteerd. ‘Daarvan moeten we de uitkomsten nog even afwachten.’

In de Verenigde Staten heeft de discussie tussen voor- en tegenstanders een nieuw hoogtepunt bereikt. De invloedrijke cardioloog Piero Anversa, die twintig jaar geleden hoopvol berichtte dat hartstamcellen bestaan, heeft grootschalig gefraudeerd. In oktober trokken wetenschappelijke toptijdschriften meer dan dertig artikelen terug omdat hij resultaten gemanipuleerd heeft. De universiteit Harvard, waaraan Anversa verbonden was, drong daar al langer op aan.

Andere wetenschappers beweerden al jaren dat ze Anversa’s resultaten niet konden reproduceren. ‘Ach, er zijn meerdere schilders’, zou Anversa’s reactie op de kritiek zijn, volgens een verhaal dat onder wetenschappers rondzingt, ‘maar er kan maar één Michelangelo zijn’. Toch werd de zelfbenoemde Michelangelo onder de cardiologen in 2015 uit zijn laboratorium in Harvard gezet. Voor Hans Clevers, wiens onderzoeksveld eigenlijk het ontstaan van kankercellen is, was het de reden zich in Anversa’s studies te verdiepen. ‘Zijn bewijsvoering bleek buitengewoon zwak en indirect’, zegt hij.

Na het fraudegeval is een lopend onderzoek met patiënten in de Verenigde Staten overhaast stopgezet. De studies van Anversa vormden de basis van klinische onderzoeken met hartpatiënten. Zij kregen stamcellen in het hart geïnjecteerd in de hoop dat die de hartstamcellen aan het werk zouden zetten om het hart te repareren. Het is het soort klinische studie waarvan Clevers hoopt dat die niet meer gedaan zal worden.

Hoe kunnen beide ideeën zo stug naast elkaar bestaan, dat hartstamcellen zowel wél als niet bestaan? ‘Wetenschappers hebben onderzoeksgeld gekregen vanwege hartstamcellen, ze hebben er hun hele carrière op gebaseerd’, verklaart Clevers. ‘Het is een groot veld, als dat omvalt door fraude en door onderzoek dat laat zien dat ze niet bestaan, dat is nogal wat.’

Cardioloog Doevendans vindt dat Anversa’s werk te snel naar de prullenbak verwezen wordt. ‘Die fraude is verschrikkelijk, maar het wil niet zeggen dat al zijn concepten verkeerd waren.’

De discussie laat volgens Leon de Windt zien dat het treurig gesteld is met het zelfreinigende vermogen van de wetenschap. Hij moet lachen als hij hoort dat Clevers moeite had zijn artikel gepubliceerd te krijgen. ‘Twintig jaar geleden waren de tijdschriften haantje de voorste om de positieve resultaten te publiceren. Nu ze ­tegenbewijzen zien en moeten toegeven dat ze verkeerd zaten, zijn ze ineens kritisch.’

Eigenlijk vindt hij het beschamend dat Hans Clevers zich over de twintig jaar durende discussie moest buigen. ‘Clevers is wereldwijd stamcelexpert bij uitstek, dat mogen we best hardop zeggen. Hij besteedt hier tijd en geld aan puur omdat het hem irriteert hoe zwak de bewijsvoering was, terwijl het niet eens direct zijn vakgebied is. Ik ben hem dankbaar, maar tussen jou en mij, ik vind het ook beschamend dat we dit zelf niet konden oplossen.’

Clevers is zelf een stuk milder. De wetenschap heeft – los van ­Anversa – volgens hem niet gefaald. ‘We zitten hier aan het front van de wetenschap. Je zet twee stappen naar voren en één naar achter. Soms klinkt iets geweldig goed, hoop je dat het klopt en blijkt dat niet zo te zijn. Een hypothese waar we graag in wilden ­geloven, dat het hart zichzelf kon repareren, is nu gecorrigeerd door feiten. Ook dat is wetenschap.’