Emmanuelle Charpentier ontdekte de revolutie die de wereld nodig had: Crispr-Cas

Daar is ze dan. Omwolkt door schuchtere studenten en wetenschappers die haar wat willen vragen of zich gewoon even willen warmen aan haar nabijheid, loopt ze door de Jaarbeurs, de hoofdspreker van de Science For Life 2018-conferentie van de Universiteit Utrecht. Een kleine, charmante microbioloog met donkere ogen en een dik Frans accent: zei ze daar nou bacterie-vijgen (‘figs’) of bacterie-fagen (‘phages’)?

Een onderzoeker die bij haar in het lab werkte, kust haar op beide wangen. Een Aziatische studente drukt haar een papiertje in handen. Of ze even daar bij die lampen wil gaan staan voor een foto, vraagt iemand. Emmanuelle Charpentier gehoorzaamt geduldig en professioneel, met de routine van iemand die onderhand wel wat gewend is.

Nog maar een jaar of zes geleden was ze een onbekende levenswetenschapper die de pusbacterie Streptococcus pyogenes bestudeerde en moest sappelen om onderzoeksgeld: het dna van bacteriën in stinkende wonden is niet direct iets waarvoor alle deuren vanzelf openzwaaien.

Maar dat was voordat ze uit dat dna iets wonderlijks zag opstijgen: een molecuul genaamd tracrRNA, dat samen met twee andere moleculen in elkaar klikt tot een vernuftig wapen. De streptokok blijkt in zijn binnenzak een soort zakmes te hebben dat hem beschermt tegen virussen. Een moleculaire schaar die virussen bij hun dna pakt en doormidden knipt. Plus een adresboek met de dna-codes van virussen die de streptokok zoal tegenkomt.

Samen met haar Amerikaanse collega Jennifer Doudna maakte ze de gedachtesprong. Als we die schaar nu eens een ander adres opgeven? Hem langs sturen bij een ander stuk dna, als een boodschapper van kwade zaken? Hebben we dan niet een soort programmeerbaar scalpel gemaakt, waarmee je elk stuk dna heel precies kunt doorknippen, op iedere plek die je maar wilt?

Dat werd Crispr-Cas9. De genetische techniek met de rare naam die de afgelopen jaren stormenderhand de wetenschap veroverde en steeds vaker de voorpagina’s haalt. Met, pas nog, ’s werelds eerste genetisch gemanipuleerde baby, uit China. Maar ook met spectaculaire genezingen en een ware explosie van nieuwe proefdieren, cellijnen, gewassen en productiebacteriën. Snel en precies veranderingen aanbrengen in de software van het leven, dat kon nog niet. Het was precies de revolutie die de wereld nodig had.

Of nou ja, revolutie. Haar moeder, díé zat pas vol revolutie. Het was 1968, en zwanger en wel ging ma Charpentier vanuit het aan Parijs vastgeplakte dorp Juvisy-sur-Orge naar de hoofdstad, de barricaden op. De studentenopstand van 1968. ‘Onlangs herinnerde mijn moeder me er nog aan dat ik een kind van de revolutie ben’, zegt Emmanuelle. ‘Ze vertelde hoe ze tegen me praatte, daar in haar buik: je zult zien Emmanuelle, het leven is een voortdurend gevecht. En ze wist dat ik het begreep!’

U lacht er nu om, maar het is best zwaar op de hand om zoiets tegen je ongeboren kind te zeggen.

‘Ik vind het juist positief. Om op te komen voor je rechten, te vechten voor je standpunt. Mijn moeder was heel actief in allerlei sociale bewegingen. Altijd doorgaan, altijd volhouden, dat was wat ze ermee bedoelde. En als wetenschapper moet je best een vechter zijn. Je moet vechten voor je financiering, voor je positie.’

In Oostenrijk won u de nationale onderscheiding voor kunst en wetenschap, in Rome de ‘Premio Scienza Madre’, in Manchester werd u eredoctor, in de VS kreeg u de eremedaille van de Vereniging voor Kankeronderzoek…

‘Ja, ja, ja. Inderdaad.’

…en dat was alleen vorige maand. Bovendien wordt u al jaren getipt voor de Nobelprijs. Heeft u nooit een moment dat u op uw hotelkamer zit en u afvraagt: wat overkomt me allemaal?

‘Als ik die lijst met onderscheidingen zie, besef ik inderdaad dat het erg druk is. Ik bezie het als een toeschouwer van mijn eigen leven. Een ander iemand dan… de echte ik. Laat ik zo zeggen, ik word er altijd aan herinnerd waar mijn werk over gaat. Dat is uniek en bijzonder, maar ergens ook surrealistisch. Ik vraag me weleens af: waarom ik?’

Hier in Utrecht ontving u de Bijvoet-medaille. Zeg eens eerlijk, had u daar weleens van gehoord?

Ze glimlacht beleefd.

Heeft u nooit de neiging om te zeggen: sorry, maar voor deze eer pas ik even?

‘Waar ik op let, is de oorsprong van zo’n eremedaille. En die is duidelijk: hij is vernoemd naar een wetenschapper (de Utrechtse scheikundige Jo Bijvoet, red.) die fundamenteel onderzoek deed naar de moleculaire aspecten van het leven. Er is een onderzoekinstituut rondom hem gevestigd dat de nadruk legt op fundamentele wetenschap. Dat trekt me zeer.

‘En er is de setting. Ik wist dat het publiek jong is. Voor hen vind ik het belangrijk dat ze dit positieve verhaal horen, over deze transformatieve ontdekking, die begon als zomaar een project in een onderzoeksveld waar niemand erg in geïnteresseerd was. Ik vind het belangrijk om uit te dragen dat dit is hoe we ontdekkingen doen: door op een fundamenteel niveau te proberen te begrijpen hoe de dingen werken.’

Idealiter zou hier het verhaal volgen van die Ontdekking. Hoe Charpentier op zeker moment dronken van euforie door de gang van de Universiteit van Umeå danste, de universiteit waar ze werkte toen ze Crispr-Cas ontdekte. Of hoe ze vol emotie midden in de nacht haar Amerikaanse collega Doudna uit bed belde: het wérkt, het wérkt!

Die naam!

Nee, erg goed in het verzinnen van handzame namen zijn ze niet, die levenswetenschappers. De term ‘Crispr-Cas’ komt rechtstreeks uit het lab: Crispr staat voor ‘clustered regularly interspaced paleodromic repeats’, en Cas staat voor ‘Crispr-associated protein’. Daarvan zijn er meerdere, vandaar dat kenners er een ‘9’ aan toevoegen: Crispr-Cas9.

De mondvol vertelt hoe het mechanisme in elkaar steekt: een stel herhalingen in het dna die je zowel van links naar rechts als van rechts naar links kunt lezen (‘paleodromic repeats’), met daartussenin brokken wegwijzer-dna en de instructies om een knip-eiwit te maken: bij elkaar het ‘met Crispr geassocieerde eiwit’.

Maar nee. Haar vakgebied is er niet een van grote gebaren. Eerder van rust en beheersing, van in steriel wit gestoken onderzoekers die aandachtig vloeistoffen in een reageerbuis druppelen en naar meetresultaten op hun laptop turen.

Zo ging het ook met de grootste wetenschappelijke doorbraak van de afgelopen decennia. Charpentier kreeg gewoon een e-mail, met daarin de resultaten van een cruciaal experiment. Als u het echt wilt weten: de proef toonde definitief aan dat tracrRNA niet werkt zonder crRNA, wat aangeeft dat beide moleculen samen één complex vormen.

Prachtig hoe ze dat moment van opperste nerd-extase eens omschreef in een interview met The New York Times: ‘Ik zat alleen in mijn kantoor, maar op een gegeven moment liep ik naar buiten waar een collega van me stond. Ik zei: ik heb erg goed nieuws en ik ben erg blij. En toen ging ik terug en schreef een lange e-mail aan mijn studenten, over welke experimenten hierna nodig waren.’

Ook dat is Emmanuelle Charpentier: een tikkeltje wereldvreemd, een workaholic, altijd obsessief op jacht naar de processen in de cel. Een bijna ascetisch bestaan, dat haar in krap 25 jaar tijd naar dertien laboratoria in vijf landen dreef: na Frankrijk werkte ze achtereenvolgens in Amerika, Oostenrijk, Zweden en Duitsland, haar huidige werkplek.

U vergeleek wetenschap eens met in een klooster gaan. Best heftig.

‘Nou, daarbij denk ik ook aan die enorme ruimtes die je in kloosters hebt, waar je in alle rust kunt reflecteren en op jezelf kunt zijn. Kijk, je moet in de wetenschap een beetje geobsedeerd zijn, toegewijd, in staat te focussen. Soms moet je je als wetenschapper wekenlang kunnen richten op de details. Dat is in zekere zin de overeenkomst met het kloosterleven.’

U bent vrijgezel en kinderloos gebleven. Een offer voor de wetenschap?

‘Het was geen bewuste keuze. Het leven heeft me dat onderdeel gewoon niet gebracht. Misschien ben ik wat té gefocust op mijn werk, zodat ik mijzelf nooit de vraag heb gesteld of ik het ooit zou gaan missen. Maar ik had altijd het gevoel dat ergens in mijn leven iets zou gebeuren dat het het waard zou maken. Waardoor ik geen spijt zou krijgen dat ik niet… Ik heb altijd gedacht: kan ik iets achterlaten voor de mensheid dat blijvend is?

‘Maar ik moet zeggen: ik denk dat het, met alle reizen en toestanden rondom Crispr-Cas9, best lastig was geweest om een gezinsleven te hebben.’

Een veelgehoorde klacht is dat de wetenschap niet erg openstaat voor vrouwen. Op het moment dat de meeste mensen kinderen krijgen, word je geacht de halve wereld rond te reizen en postdoc te worden in het buitenland.

‘Ja, precies, precies. Dat is zo. Op een zeker moment moet je je eigen team beginnen en een eigen pad inslaan. Je toekomst hangt ervan af. En je moet op reis. Net in de periode dat veel mensen de tijd nemen om een gezin te beginnen. En vaak komt daarbij meer neer op de vrouw.

‘Toch kreeg ook ik weleens de kritiek dat ik juist veel van onderwerp veranderde, dat mijn onderzoekslijn niet herkenbaar genoeg was. Crispr is het resultaat van allerlei puzzeltjes die ik door de jaren heen heb opgelost. Opeens kwam alles samen. En alles klopte: het type onderzoek dat ik deed, het soort vragen dat ik stelde.’

‘Opeens kunnen we, poef, alles genetisch veranderen’
Lees hier het interview dat we eerder hadden met de andere grondlegger van Crispr-Cas, de Amerikaan Jennifer Doudna.

Charpentiers wonderlijke genetische knipmes boekt steeds sensationelere resultaten. In Cambridge knipten artsen met de techniek hiv weg uit immuuncellen. In Londen gebruikten parasitologen de techniek om malariamuggen uit te roeien. In San Diego maakten wetenschappers algen met twee keer zoveel olie, geschikt als biobrandstof. In Brazilië programmeerde men wilde tomaten om tot moderne winkeltomaten, als bewijs hoe makkelijk dat gaat. In Singapore ‘tekende’ men andere patronen op de vleugel van een vlinder, om uit te vissen welke genen daarbij betrokken zijn.

En dat is nog maar het begin; de eerste vingeroefeningen. In talloze labs probeert men met Crispr-Cas immuuncellen genetisch om te vormen tot frontsoldaten tegen kanker, en behandelingen te ontwikkelen tegen aandoeningen uiteenlopend van sikkelcelanemie tot spierdystrofie. ‘Crispr, de grote verstoorder’, zoals wetenschapsblad Nature eens kopte.

Toch was het geen goed jaar voor uw techniek. Het Europese Hof oordeelde afgelopen zomer dat Crispr-Cas moet voldoen aan dezelfde zeer strenge eisen als alle genetische modificatie. Dat zou toepassing van de techniek in feite vleugellam maken.

‘Ik was er verrast over. Het besluit van de EU is enorm conservatief: je past een oude regel toe op een nieuwe techniek. Terwijl elke wetenschapper snapt dat als er een nieuwe technologie is, of het nou mobiele telefoons zijn of bepaalde apps, er nieuwe regulering nodig is. Waarbij ook de voordelen worden meegewogen: mobiele telefonie bevordert de communicatie in de wereld.’

Maar Crispr-Cas ís toch genetische modificatie?

‘De definitie van genetische modificatie is: de techniek waarbij een organisme, zoals een plant, vreemd dna krijgt ingebracht. Dat is bij Crispr-Cas9 niet het geval. Het cruciale verschil is dat je met Crispr mutaties en modificaties kunt introduceren die precies overeenkomen met wat er in de natuur voorkomt, of in het verleden is voorgekomen. Daardoor zijn de producten die men hiermee maakt vaak op geen enkele manier te onderscheiden van hun natuurlijke tegenhangers. De regelgever zal grote moeite hebben om aan te tonen dat een plant die met Crispr-Cas9 is gemaakt, gemodificeerd is.

‘Dat is ook niet vreemd. De wereld waarin we ons bevinden is van nature een evoluerende wereld. En Crispr-Cas9 komt daaruit voort. We hebben dit mechanisme gravend in die natuur gevonden.’

U komt uit Frankrijk, werkte in Oostenrijk en nu in Duitsland: drie landen waar de weerzin tegen genetische modificatie sterk is. Wat is het toch met die landen?

‘Ik weet niet of dat zo is, hebben we het aan alle inwoners gevraagd? Het is eerder zo dat er een paar bewegingen actief zijn die tegen genetische modificatie zijn. En er zijn veel misverstanden. De kritiek richt zich doorgaans meer op het lobbyen dan op de planten zelf. Monsanto, de patenten et cetera. Mijn zorg is dat veel tegenstand voortkomt uit onbegrip.’

Want?

‘Om te beginnen onderschatten degenen die tegen dna-modificatie zijn hoe belangrijk genetische modificatie al tientallen jaren is voor de levenswetenschap, de geneesmiddelenproductie en de biotechnologie. Duizenden en duizenden biologen werken hiermee, elke dag weer. Of je nou werkt aan eiwitten of aan nieuwe medicijnen, er is altijd een stap van dna-modificatie bij betrokken.

‘En er is diep onbegrip over hoe nuttig de techniek kan zijn om bevolkingen te helpen overleven onder bedreigingen zoals klimaatverandering. Het lijkt me belangrijk om gemodificeerde gewassen te overwegen, die in staat zijn uitdagingen zoals droogte en hitte te weerstaan, zonder ook maar op enige wijze schadelijk te zijn voor het milieu.’

Tegenstanders zeggen: het is riskant. Wie weet zitten er stoffen in waar je ziek van wordt.

‘Ik ben zelf iemand die veel groenten en fruit eet en ik ben me zeer bewust van wat ik eet. En ik vraag me af of die tegenstanders net zo bezorgd zijn over de geneesmiddelen die ze op dagelijkse basis nemen en die ook bijeffecten hebben, over de toevoegingen in bewerkt voedsel, of over de pesticiden en chemicaliën die we nu al gebruiken.

‘In het geval van Crispr-Cas9 hebben we het over aangepaste gewassen die als mutant al kunnen bestaan in de natuur. In de regel gaat het om een aanpassing die de plant in staat stelt om in bepaalde omstandigheden te overleven; heel wat anders dan een gen dat enige invloed heeft op het metabolisme of het menselijke systeem.’

Nog een zorg: je kunt er superonkruid mee krijgen. Wie weet kan zo’n plant zó goed overleven dat hij de andere varianten wegconcurreert.

‘Ja, maar dat risico liepen we altijd al, doordat planten in de natuur zélf kruisen en evolueren, en doordat mensen nieuwe planten kweken zolang er landbouw is. Dus ik denk niet dat het gevaar zo reëel is.

‘In dit soort discussies gaat het meer over de vraag: wat voor gewassen willen we kweken, wat voor landbouw willen we? In plaats van over de techniek: hoe introduceer je de modificatie?’

Landbouwminister Carola Schouten heeft al laten weten dat ze in ons land op kleine schaal experimenten wil toestaan met Crispr-Casgewassen. In weerwil van wat het Europees Hof ervan zegt.

‘In Duitsland en in Frankrijk zie je dat ook. Eerlijk gezegd denk ik dat er uiteindelijk gewoon geen mogelijkheid zal blijken om dit tegen te houden. Omdat niet goed valt te bewijzen of een plant al dan niet gemodificeerd is.’

Het moet frustrerend voor u zijn: uw geschenk aan de wereld, en dan zijn er mensen die er niet aan willen.

‘Ik had gehoopt dat vooral de plantwetenschappers meer uitgesproken zouden zijn in hun mening. Het publiek moet snappen dat vooruitgang tot stand komt doordat technologieën voortdurend evolueren en we ze op een gegeven moment gaan toepassen. Zo zijn we gekomen waar we nu zijn. Dat je vijftig jaar geleden in een ziekenhuis heel anders werd behandeld dan nu, hebben we bereikt door wetenschap, en door innovaties en technieken op een gegeven moment te testen, vanuit het besef dat ze voordeel hebben.’