Tuberculose is terug; 'het is een veenbrand'

Zweetnachten, koorts en hoestbuien. Vooral dat hoesten houdt maar niet op: maanden duurt het. Symptomen van de in Nederland nagenoeg uitgeroeide infectieziekte tuberculose lijken in alles op vage rotklachten – totdat er bloed in de hoest meekomt. Wie andermans hoestlucht inademt, kan zelf ziek worden.

Geniepig is de tuberculosebacterie zeker. Hij nestelt zich diep in de longen en wacht daar zijn kans af – soms zelfs jarenlang zonder symptomen te geven. Schuilend in het gevangenentransport van een longcel maakt hij zich onvindbaar voor het menselijk afweersysteem. Alleen te zien is zijn wapen: een soort kanon dat door de wanden van de bacterie uitsteekt. Ziet de bacil zijn kans schoon, dan vuurt hij het af, breekt uit zijn gevangenis en lanceert zichzelf de cel in.

Foute boel, weet de Maastrichtse hoogleraar en celbioloog Peter Peters. Sinds hij tien jaar geleden de ontsnappingstruc van de tuberculosebacterie ontdekte en bewees dat de microbe op die manier schakelt van een slaaptoestand naar een ziekmakende, heeft nog niemand er greep op gekregen. Het wordt wel tijd, vindt hij, want ­tuberculose rukt op. En dan vooral het soort dat zich nauwelijks nog met medicatie laat behandelen. ‘Het is een veenbrand’, zegt hij. De onbehandelbare bacteriën verspreiden zich meer en meer in Zuid-Amerika, India, China en Zuidelijk Afrika, maar ook in Rusland en Oost-Europa, meldt de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

Peters wil daarom dat schietpistool van de tb-bacterie beter begrijpen: als hij kan uitvogelen hóé dat precies werkt, valt de ziekte misschien beter te behandelen. Hij is niet de enige met plannen. Om het tij te keren, organiseren de Verenigde Naties (VN) dit jaar een speciale tuberculosebijeenkomst in New York om afspraken over de ziekte in steen te beitelen. Dat is nodig, want tot nu lopen zowel de politieke wil als de financiering om de microbe te bestrijden achter bij de werkelijkheid, vinden tb-onderzoekers. Sinds 2015 doodt tuberculose meer mensen dan malaria en hiv, maar volgens het WHO-financieringsrapport Global Investments in Tuberculosis heeft tb-onderzoek het met grofweg zeven keer minder geld moeten stellen.

Die investeringskloof komt deels door onwetendheid in westerse landen, denkt Tom Ottenhoff, hoogleraar immunologie aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). ‘Mensen begrijpen vaak niet eens waarom ik tuberculose onderzoek. Ze denken dat tb allang niet meer bestaat’, zegt hij. Ergens is dat wel begrijpelijk: dankzij antibiotica en screening is de bacterie hier sinds de jaren zeventig praktisch uitgeroeid.

Bij een rampzalige besmettelijke infectieziekte denken mensen eerder aan ebola. In zijn colleges vergelijkt Ottenhoff weleens de elfduizend doden van de ebolacrisis met actuele sterftecijfers van tuberculose. ‘Dan vraag ik: joh, weet je hoelang tuberculose erover doet om dezelfde hoeveelheid mensen te doden? Dan roept er eentje twee maanden, de ander een half jaar. Nee, dat is te lang, zeg ik dan: het is twee dagen. Iedere dag overlijden er tussen de vijf- en zesduizend mensen aan tb. En dat is dus dag in, dag uit, jaar in, jaar uit. Dat zijn jaarlijks bijna twee miljoen doden.’

Tuberculose laat zich niet makkelijk behandelen. Het enige vaccin, BCG genaamd, stamt uit 1921 en beschermt vooral kleine kinderen. Terwijl juist volwassenen de ziekte het meest overdragen. Raakt een volwassene geïnfecteerd, dan moet die een half jaar lang elke dag antibiotica slikken. Dat is nog vol te houden in een westers land met degelijke ­gezondheidszorg, maar in armere landen ligt de slaagkans lager.

Het échte gevaar, ook voor Nederland, schuilt in de bacillen die zo’n antibioticakuur overleven. Daar werkt bijna niets meer tegen. De laatste behandeloptie is zwaar: patiënten moeten tot wel twee jaar lang zware antibiotica slikken en houden daaraan vaak blijvende handicaps over, zoals doofheid of blindheid. Niet verrassend houden maar weinig mensen zo’n behandeling vol, dus er is weinig wat de verspreiding van zulke tb-bacteriën in de weg staat.

‘Kijk, het grote probleem is dat de tuberculosebacterie heel raar is’, zegt hoogleraar medische ­microbiologie Wilbert Bitter van het VU medisch centrum (VUmc). ‘Hij staat ver weg van alle andere bacteriën en lijkt er eigenlijk ook niet op.’ Bitter noemt de schil om de bacterie die hem scheidt van de buitenwereld ‘een monsterlijk ding’ dat ‘heel veel tegenhoudt’. Antibiotica komen er niet of nauwelijks in. Voedingsstoffen ook niet, wat tot gevolg heeft dat de bacterie extreem langzaam groeit en deelt vergeleken bij andere microben. Dat maakt het onderzoek volgens hem óók lastig. Een lab­experiment met tb neemt al gauw maanden in beslag, in plaats van de gebruikelijke dagen of weken bij andere microben.

Om zuinig met de beschikbare onderzoeksmiddelen om te gaan, vertelt Ottenhoff, proberen tuberculosewetenschappers elkaar niet te veel in de weg te zitten. ‘Er is wel gezonde concurrentie, maar we leggen in samenspraak ieder een eigen stuk van de puzzel.’

Celbioloog Peter Peters heeft letterlijk een eigen kijk op de zaak: als microscopist is hij ervan overtuigd dat alleen een uitgebreide blik op het schietkanon van de microbe hét sleutelinzicht gaat opleveren. Met een blauwdruk van het wapen zou het makkelijker te ontmantelen moeten zijn. Maar het is een eigenzinnig molecuul, net zo ingewikkeld als een automotor van een bepaald merk en bouwjaar. Met de relatief nieuwe microscopietechniek cryo-EM, kan hij als het ware elk schroefje van het tuberculosekanon in beeld brengen. ‘Als een van die schroefjes niet werkt, werkt het hele ding niet’, zegt Peters.

Het is precisiewerk – en Peters heeft nog zeker een paar jaar nodig om de structuur op te helderen. De financiering droogt echter binnenkort al op. ‘Dus ik zit over een half jaar met een lab en vijf mensen minder dan ik had gepland.’ Peters liep net een zogeheten ERC-subsidie van miljoenen euro’s mis. Onderzoeksgeld voor tuberculose is moeilijk te regelen. Dat komt doordat Europese ­onderzoeksprogramma’s geen budget opzijzetten voor één specifieke ziekte, zegt Global ­Health-hoogleraar Frank Cobelens aan de Universiteit van Amsterdam (UvA). ‘Als je een aanvraag doet, concurreer je direct met andere ziektes. En dan krijgt tuberculose geen prioriteit.’

VUmc-microbioloog Wilbert Bitter onderzoekt eveneens het schietwapen van tuberculose, maar neemt daarbij een paar afsnijroutes. Op de precieze structuur ervan wacht hij niet: in plaats daarvan bekogelt hij het uitpuilende wapen direct met nieuwe antibiotica. ‘Wat wij interessant vinden aan het systeem, is dat het ook de poort is naar de buitenwereld voor de bacterie’, zegt hij. ‘En daarom denken wij dat antibiotica misschien makkelijker bij die uitsteeksels komen dan ín die bacterie.’

Om snel te ontdekken welke nieuwe antibiotica het uitsteeksel platleggen, bouwde Bitter een elegante test. Zijn team monteerde er moleculaire lichtjes op, zogeheten fluorescente eiwitten. Die branden alleen als het systeem van de bacil werkt. Daarna probeerde hij er 30 duizend chemicaliën op uit. Daarvan bleken er vijf het licht te dimmen – raak.

Bitter neemt nog een afsnijroute: hij test zijn middelen éérst op een vlugge versie van tuberculose in zebravissen. Die groeit vier keer sneller dan gebruikelijke tb en maakt het dus mogelijk om sneller meerdere middelen achter elkaar te testen. Plus: de embryo’s van zebravissen zijn doorzichtig en dus makkelijker te bestuderen. Het resultaat van de lab-antibiotica is vooralsnog positief. ‘Die vissen kunnen we in elk geval genezen van tuberculose’, zegt Bitter. ‘Dat is niet hetzelfde als bij mensen natuurlijk, maar wel hoopgevend.’ Momenteel zijn muizen aan de beurt in vervolgtests.

Bij nieuwe antibiotica zit altijd een addertje onder het gras: er bestaat altijd de kans dat de tuberculosebacterie die van zich afschudt. Bitter hoopt dat het wat resistentie betreft dit keer zal meevallen. Bacteriën omzeilen een antibioticum als dat ze slechts op één zwakheid aanvalt. Bitters nieuwe middel schakelt volgens de microbioloog meerdere type buitenwereldpoorten en schietkanonnen tegelijkertijd uit. De kans is klein dat de bacterie zo’n gevecht op meerdere fronten wint.

Een andere uitweg om het resistentieprobleem helemaal te omzeilen bestaat overigens wél: maak een nieuw vaccin. In theorie werkt dat op lange termijn beter, omdat het afweersysteem van de mens zelf het zware opruimwerk verricht waar normaliter antibiotica voor nodig zouden zijn. Het vaccin heeft slechts één taak: dat afweersysteem helpen tuberculose te herkennen. Elke keer opnieuw. Er zijn zeven nieuwe vaccins onderweg om op mensen te worden getest, en er wachten er meer in de ­laboratoria.

Tegen tuberculose blijkt het lastiger een vaccin te ontwikkelen dan tegen bijvoorbeeld de mazelen, hepatitis, griep en zelfs ebola. Ook Bitter heeft het eens geprobeerd: toen hij een laboratoriumvaccin losliet op tuberculose, kwam een agressievere versie van de microbe terug. ‘Dat is echt mijn complete frustratie met die bacterie’, zegt hij. ‘Wat belangrijk is voor de interactie tussen de bacterie en de gastheer, daar weten we nog echt veel te weinig van.’

Ottenhoff, die in zijn lab wél met een vaccin bezig is, herkent zich daarin. ‘Ik werk nu ongeveer dertig jaar in tuberculose-onderzoek en ongeveer alles wat mensen voorspeld hebben, blijkt gewoon niet te kloppen. Inclusief wat ikzelf voorspeld heb. Het is altijd anders dan je denkt.’

Daarom richt hij zich voor zijn vaccin juist níét alleen op het uitstekende schietkanon van tuberculose, maar probeert hij andere mogelijke kwetsbaarheden van de microbe te pakken. ‘In de slaapstand moet tb toch actief blijven om te overleven. Het is net als een onderzeeboot. Die kan heel erg lang onder water blijven, maar af en toe moet-ie even bovenkomen. Dan kun je hem detecteren. En dat is het moment dat je moet zeggen: huppakee, nu met het immuunsysteem erachteraan en die bacterie in die cel opruimen.’

Dat is slechts één denkbaar aangrijppunt. Ottenhoff zoekt er meer, zonder al te moeilijk te doen over hoe ze precies werken. Als het maar werkt. Elke optie ligt op tafel: hij keert de tuberculosebacterie binnenstebuiten om alle mogelijke moleculen te vinden waarmee het menselijk immuunsysteem de microbe kan ­leren herkennen. Die spoort hij eerst op in ­besmette muizen. Het deel daarvan dat wordt herkend door het immuunsysteem van mensen die van nature immuun zijn tegen tb, test hij als vaccin. Zodoende heeft Ottenhoff nu een ‘handvol’ veelbelovende moleculen: geïnfecteerde muizen krijgen er een stevige afweer­reactie tegen die ze tegen tuberculose beschermt.

Toch zijn vaccins geen wondermiddelen, relativeert Ottenhoff meteen. Ze voorkomen nieuwe infecties, maar bij een actieve infectie is er vaak meer mis en kan het menselijke afweersysteem de klus niet altijd alleen klaren. In die gevallen zijn er nog altijd antibiotica nodig. En bij hiv-patiënten – van wie eenderde overlijdt aan tb – is het immuunsysteem dusdanig in de war geschopt dat een vaccin en ook antibiotica juist gevaarlijke ontstekingsreacties kunnen veroorzaken. Met de nieuwe geneesmiddelen zullen dus ook nieuwe behandelstrategieën moeten komen.

Er hangt wel een prijskaartje aan dat totaalpakket. Om tuberculose uit te roeien beraamt de Wereldgezondheidsorganisatie een budget van 9 miljard dollar. Dat zo’n investering resultaat gaat opleveren, bewijst de eveneens prijzige aanpak van hiv, zegt UvA-hoogleraar Frank Cobelens. ‘De redenatie was toen: als Coca-Cola overal spotgoedkoop kan leveren in heel Afrika, moet dat ook lukken met nieuwe aidsmedicatie. Met tuberculose is dat niet anders.’

Bovendien levert zo’n investering heel wat op, zegt Ottenhoff. ‘Als je kijkt naar waar tuberculose voorkomt, dan zie je dat vooral de jonge adolescenten getroffen worden. Dat zijn dus juist de mensen die maatschappij moeten dragen. Economisch actieve mensen, de kennisdragers, de verantwoordelijke mensen in gezinnen. En tuberculose slaat dus juist die pilaar weg.’  

Bekende patiënten

Jane Austen, de invloedrijke Britse schrijfster van boeken als Sense and Sensibility en Pride and Prejudice, leed waarschijnlijk aan verschillende ziektes. Ze overleed op 41-jarige leeftijd in 1817 aan een onbekende aandoening, maar experts achten nu de kans groot dat het tuberculose was.

George Orwell ageerde met zijn boeken Animal Farm en Nineteen Eighty Four tegen totalitaire macht. Orwell overleed in 1950 aan tuberculose. Hij was toen 46. Hij liep de bacterie waarschijnlijk twintig jaar eerder op toen hij straatarm in Parijs en Londen leefde.

Franz Kafka zette eigenhandig een genre neer – nu bekend als kafkaësk – waarbij karakters afdaalden in steeds onheilspellendere sferen, zoals in het boek Die Verwandlung. Na zijn tuberculosediagnose in 1917 viel hij zelf ten prooi aan zo’n neerwaartse spiraal, tot zijn dood in 1924. Hij werd 40.

Tuberculose wereldwijd

India. Met jaarlijks 2,5 miljoen nieuwe tuberculose-infecties heeft India veruit de zwaarste ziektelast. Dat komt door een combinatie van slechte zorg-infrastructuur en hoge bevolkingsdichtheid.

Sub-Sahara-Afrika. In onder meer Congo, Kenia, Lesotho en Zuid-Afrika komt tb vaker voor per hoofd van de bevolking dan waar dan ook, omdat de ziekte hier hand in hand gaat met HIV en een tekort aan betaalbare medicatie.

Zuid-Korea. Bijna één op de duizend mensen lijdt hier aan tb, zeven keer meer dan in andere westerse landen. Een deugdelijk screeningsprogramma voor tb is tot voor kort nooit van de grond gekomen.

Nederland. Tuberculose is hier zo goed als uitgeroeid. Een kwart van de jaarlijkse 800 patiënten is in Nederland geboren. Een half procent van de asielzoekers heeft tb, wat neerkomt op ongeveer 100 gevallen per jaar.